Kalcineurinas

Kalcineurinas (CaN) yra baltymo fosfatazė, vaidinanti svarbų vaidmenį suaktyvinant imuninės sistemos T ląsteles, tačiau taip pat aktyvi ir kituose organizmo signalizacijos keliuose, susijusiuose su kalciu. Defosforilindamas NF-AT baltymą, šis fermentas inicijuoja genų transkripcijų, daugiausia atsakingų už būdingą T limfocitų darbą, seriją. Dėl šios pagrindinės padėties kalcineurinas yra atspirties taškas keliems terapiniams imuninės sistemos slopinimo metodams.

Kas yra kalcineurinas?

Fermentą sudaro du subvienetai: kalcineurinas A (maždaug 60 kDa) rūpinasi katalizine funkcija ir turi kalmodulino surišimo vietą, o kalcineurinas B (apie 19 kDa) yra aktyvus norminant ir turi dvi kalcio jonų surišimo vietas.

Esant pradinei būsenai, CaN yra neaktyvus, nes dalis baltymų blokuoja aktyvųjį centrą - tai vadinama autoinhibicija. Kalcio aktyvuoto kalmodulino ir kalcio jonų jungimasis reikalingas visiškam aktyvavimui. Kalcineurinui, kaip fosfatazei, suteiktas EB numeris 3.1.3.16, kurį sudaro tie fermentai, kurie katalizuoja serino ir treonino liekanų hidrolizinį defosforilinimą kituose baltymuose.

Funkcija, poveikis ir užduotys

Fermento substrato rišimo vieta yra ypač selektyvi NF-ATc (aktyvuotų T ląstelių branduolinis faktorius, citozolinis). Šis transkripcijos faktorius randamas limfocitų ląstelių plazmoje. Pagrindinėje būsenoje NF-Atc yra fosforilinamas ir todėl neaktyvus.

Kalcineurino vaidmuo imuniniame atsake prasideda nuo antigeno įsisavinimo - pvz. viruso, bakterijos ar degeneravusių ląstelių komponentų - imuninės sistemos ląstelėmis (monocitais, makrofagais, dendritinėmis ląstelėmis ir B ląstelėmis). Tada ši medžiaga yra apdorojama ir pateikiama ląstelės paviršiuje.

Kai antigenus pateikiančios ląstelės liečiasi su T ląstelių T ląstelių receptoriais, pradedama signalų kaskada. Šie tarpląsteliniai dirgikliai padidina kalcio koncentraciją ląstelėje. Kalcio jonai jungiasi prie CaN B, kuris, pakeisdamas baltymo struktūrą, ištirpina autoinhibitorinį CaN A domeną ir tarpininkauja kalmodulino prisijungimui prie CaN A. Dėl to kalcineurinas yra visiškai kataliziškai aktyvus ir defosforilinamas serinu turtingas regionas (SRR) NF-ATc amino gale. Dėl to pasikeičia NF-ATc konformaciniai pokyčiai, dėl kurių transkripcijos faktorius perkeliamas į ląstelės branduolį. Čia jis suaktyvina kelių genų, kurie, be kita ko, yra atsakingi už interleukinų, tokių kaip IL-2, gamybą.

IL-2 taip pat užtikrina T pagalbinių ląstelių aktyvaciją ir citokinų sintezę, tokiu būdu nukreipdamas citotoksinių T ląstelių darbą. Kol pagalbinės ląstelės kontroliuoja kitus imuninio atsako limfocitus - pvz. brandinant B ląsteles į plazmos ar atminties ląsteles ir suaktyvinant fagocitus - citotoksinės T ląstelės yra atsakingos už užkrėstų ar degeneravusių ląstelių sunaikinimą organizme. Kadangi šio kelio neįmanoma eiti be kalcineurino, fermentas vaidina pagrindinį vaidmenį imuniniame atsake.

Kiti fermento tiksliniai baltymai yra cAMP atsako elementą rišantis baltymas (CREB), turintis įtakos, pvz. ant nervų sistemos ir vidinio laikrodžio bei miocitus pagerinantį faktorių 2 (MEF2), kuris iš dalies yra atsakingas už ląstelių diferenciaciją embriono vystymesi ir vaidina vaidmenį kai kurių suaugusiųjų audinių reakcijose į stresą.

Išsilavinimas, atsiradimas, savybės ir optimalios vertės

Yra skirtingi dviejų subvienetų izoformos (CaN A: 3 izoformos, CaN B: 2 izoformos), kai kurie iš jų yra išreiškiami skirtingai, priklausomai nuo kūno srities. Visų pirma išsiskiria CaN A γ, kuris atsiranda tik sėklidėse ir yra susijęs su sėklų brendimu ten. Nepaisant svarbaus vaidmens imuninėje sistemoje ir nervuose, galima manyti, kad kalcineurino galima rasti beveik visuose audiniuose. Reguliacija vyksta ne padidinant ar sumažinant sintezę, bet per kalcineurino inhibitorių CAIN. Tai neleidžia pvz. NF-AT defosforilinimas.

Neigiamas grįžtamojo ryšio reguliavimas RCAN1 užtikrina, kad neatsirastų per didelė CaN citozolinė koncentracija. Aktyvuotas (fosforilintas) NF-AT jungiasi prie RCAN1 geno promotoriaus ląstelės branduolyje ir tokiu būdu sukelia transkripciją. Gautas RCAN1 jungiasi su CaN ir slopina jo aktyvumą.

Ligos ir sutrikimai

Kalcineurinas yra kalcineurino inhibitorių, tokių kaip Ciklosporinas, pimekrolimuzas ir takrolimuzas. Slopindamas CaN fosfatazės veikimą, sukelia imunosupresiją, kuri pvz. po organų transplantacijos, siekiant sumažinti atmetimo tikimybę, arba sergant autoimuninėmis ligomis, siekiant kovoti su uždegiminiais procesais.

Taigi CaN inhibitoriai taip pat naudojami reumatoidinės grupės ligoms gydyti. Kiti šiuo metu tiriami metodai yra kova su tuberkulioze, šizofrenija ir diabetu. Išskirtinis CaN A γ buvimas sėklidėse reiškia galimą vaidmenį kuriant kontraceptines priemones. Širdies hipertrofijos atvejais, kai yra CaN-NA-FT signalo kelias, hipertrofijos išsivystymą galima užkirsti kelią skiriant CaN inhibitorius.

Žmonės, sergantys Dauno sindromu, turi tris 21 chromosomą, o ne įprastas dvi, kurios koduoja kalcineuriną slopinantį baltymą. Šis inhibitorius neleidžia kalcineurinui sąveikauti su kraujagyslių ląstelėmis ir suaktyvinti jų proliferacijos procesus. Šis faktas yra ypač svarbus navikų atveju, nes jie, be kita ko, užtikrina jų aprūpinimą krauju per kalcineuriną. Intervencija šiuo metu gali veiksmingai užkirsti kelią vėžio progresavimui. Taigi galite rasti pvz. žymiai mažesnis navikų dažnis žmonėms su Dauno sindromu ir tikisi, kad tikslingas šio proceso slopinimas ateityje duos pranašumų kovojant su vėžiu.

Pastaruoju metu taip pat daugėja įrodymų, kad su amžiumi susijęs kalcineurino reguliavimas taip pat gali turėti įtakos neuronų ligų, tokių kaip Alzheimerio liga, vystymuisi. Signalizacijos kelių, kuriuose dalyvauja fermentas, tyrimai atskleidžia vis daugiau baltųjų dėmių biocheminiame žemėlapyje. Kartu tai atveria viltį, kad pasitelkę šį pagrindinį baltymą galėsime geriau suprasti ir gydyti daugybę skirtingų ligų ateityje.